Desde temprana edad mostró una admiración hacia el arte como la música y la actuación. Durante su infancia y adolescencia aprendió a tocar varios instrumentos antes de encontrar su verdadera pasión en la comedia. Estudió en la prestigiosa Universidad de Columbia, donde comenzó a desarrollar su estilo único en la improvisación y el humor.
Su gran oportunidad en la actuación arribó en el 2012 cuando se unió al elenco de Saturday Night Live, uno de los programas cómicos más conocidos a nivel mundial. Convirtiéndose en una de las figuras más queridas del programa. Con su habilidad para la imitación, interpretó a personajes como Hillary Clinton, Ellen DeGeneres y Justin Bieber, dejando una marca imborrable en la televisión estadounidense. Su trabajo en SNL le valió dos Premios Emmy y la consolidó como una de las comediantes más influyentes de su generación.
McKinnon también ha dejado su huella en la industria del cine. Durante el 2016, protagonizó la película Los Cazafantasmas , seguida de películas como Rough Night en el año 2017 y The Spy Who Dumped Me en el 2018, donde demostró su talento para la comedia física y la improvisación. Además, ha trabajado en el doblaje de películas animadas como Ferdinand y DC League of Super-Pets.
Durante el año 2023, sorprendió al público con su papel en Barbie , interpretando una versión irreverente y extravagante del icónico personaje. Ahora, McKinnon se suma al elenco de Minecraft: La Película que promete ser una sensación en el 2025, donde compartirá pantalla con Jason Momoa y Jack Black en una de las adaptaciones más esperadas del cine. Con su característico humor y energía en pantalla, su participación promete aportar un toque único a este nuevo film.