Tomei se hizo conocida a finales de los 80 al pertenecer al elenco de la secuela de "The Cosby Show" llamada "A Different World" y desde allí su carrera tanto en el cine como en la televisión no paró de crecer incluso en los últimos años, donde se unió a la franquicia de Marvel Studios interpretando a la tía May de la saga de "Spider-Man".
Ha sido tres veces nominada al Premio Oscar (logrando una de estas preciadas estatuillas en 1993), dos veces opcionada en los Globos de Oro, una vez en los BAFTA y dos veces nominada en los Premios del Sindicato de Actores, lo que habla de la brillante carrera que ha tenido en Hollywood.