Sam Worthington es hijo de un empleado de una planta eléctrica y una ama de casa. Desde muy temprana edad tanto él como su familia se trasladaron a Australia, donde pasó gran parte de su vida. Es allí donde a los diecisiete años decide abandonar la escuela para empezar a dedicarse a la construcción y otros trabajos esporádicos.
Sin embargo, cuando trabajaba como albañil, decidió hacer una prueba en el National Institute of Dramatic Art (NIDA), donde posteriormente fue aceptado y se graduó en 1998. A partir de allí comenzaría su carrera actoral que cuenta entre muchos otros, con papeles tan conocidos como los de Jake Sully en "Avatar", Marcus Wright en "Terminator Salvation" y Perseo en "Furia de Titanes".
Además, ha participado en otras grandes producciones como "The Debt" (2010), "Everest" (2015), "Hasta el último hombre" (2016), "La cabaña" (2017), "Manhunt: Unabomber" (2017) y "Fractured" (2019).