Macchio es hijo de los dueños de una empresa de camiones quienes se casaron dos años antes de que él naciera. Desde muy pequeño mostró interés por el arte, aunque en los primeros años de su vida se centró en el baile.
Estudió en la Half Hollow Hills Central School District y a los dieciséis años decidió emprender su carrera actoral gracias a su protagonismo en varios comerciales. Para 1980 se produjo su debut en la televisión y el cine gracias a la serie "ABC Eight Is Enough" y la película "Up the Academy".
Pero sin duda alguna el punto más alto de su carrera se dio en 1983, cuando su popularidad llegó a niveles insospechados gracias a su papel de Johnny Cade en la cinta dirigida por Francis Ford Coppola titulada "The Outsiders" y posteriormente por darle vida a Daniel LaRusso en la exitosa saga de "The Karate Kid",donde protagonizó tres cintas junto a Pat Morita.