Tras un auspicioso debut en varias producciones, lograría aumentar su repercusión en Hollywood gracias a su interpretación en "Persiguiendo a Betty" en el 2000 papel por el cual ganaría su primer Globo de Oro. En 2001 llegaron dos de los papeles más conocidos de su filmografía, interpretando a Bridget Jones en "El diario de Bridget Jones" (2001) y Roxie Hart en "Chicago" lo que la llevó a obtener nominaciones consecutivas en los Premios Oscar la Mejor Actriz. Repitió su papel de Bridget Jones en "Bridget Jones: The Edge of Reason" (2004) y "Bridget Jones' Baby" (2016) y en 2025 en "Bridget Jones: Loca Por Él".
Zellweger obtuvo su primer Premio Oscar a Mejor Actriz de Reparto gracias a su papel en "Cold Mountain" de Anthony Minghella.Además, es recordada por interpretar a la esposa del boxeador James J. Braddock en "Cinderella Man" (2005), a la autora Beatrix Potter en "Miss Potter" (2006) y a Emily Jenkins en la película de terror psicológico, "Caso 39" (2009).
Después de tener una pausa de seis años de no aparecer en pantalla, regresó en su icónico papel de Bridget Jones en "Bridget Jones' Baby" (2016) pero su regreso es recordado especialmente por su interpretación de Judy Garland en "Judy" (2019), papel que le valió aclamación en la crítica, numerosos reconocimientos incluyendo su cuarta victoria en los Premios Globo de Oro y su segundo Premio Oscar.