Desde una edad muy temprana, mostró un gran interés por las artes, lo cual lo llevó a estudiar en la Universidad de Brown y posteriormente en una de las más prestigiosas escuela de arte Juilliard School. Su desempeño educativo, le permitió desarrollar un profundo análisis en la comprensión del teatro y el cine.
La educación recibida le permitió tomar conocimientos de la formación clásica. Sin embargo, Nelson se mostró inspirado en el cine independiente y en los personajes excéntricos su espacio ideal. Su primera gran oportunidad llegó con "O Brother, Where Art Thou?”, dirigida por los hermanos Coen, donde su interpretación de Delmar O’Donnell lo catapultó al reconocimiento del público y la crítica. A partir de ahí, su carrera se extendió con participaciones en filmes como Minority Report, Lincoln y The Ballad of Buster Scruggs, en donde demostró su habilidad para moverse con naturalidad entre el drama, la comedia y la acción.
Además de su trabajo frente a la cámara, Nelson también se ha desarrollado como director y guionista, desarrollando proyectos que, si bien no han sido éxitos masivos en taquilla, fueron bien recibidos por la crítica especializada.
Durante el 2008, Nelson se sumó al Universo Cinematográfico de Marvel con “El Increíble Hulk", interpretando al Dr. Samuel Sterns. Aunque su personaje insinuaba una posible transformación en el villano The Leader, su historia quedó en suspenso por más de una década, hasta el año 2025 que regresó con “Capitán América: un nuevo mundo”, retomando su papel de villano.